中国法规对药品生产受控环境的基本要求

导读：中国法规对药品生产受控环境的基本要求在中国新版《药品生产质量管理规范 》（GMP）“附录一：无菌药品”中，对无菌药品生产过程的空气悬浮粒子、微生物限度及其监测等作了具体规定,同时对无菌药品生产各过程的洁净度要求，也作了明确说明。
 对空气悬浮粒子的基本要求 
《药品生产质量管理规范》2010 修订版： 第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。  第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下 4 个级别：
 A 级  高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为 0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。  在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 
B 级 指无菌配制和灌装等高风险操作 A 级区所处的背景区域。 
C 级和 D 级  指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。  以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：

(1) 为了确定 A 级区的级别，每个采样点的采样量不得少于 1 立方米。A 级区空气尘埃粒子的级别为 ISO 4.8，以≥5.0μm 的尘粒为限度标准。B 级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于 C 级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为 ISO 7 和 ISO 8。对于 D 级区（静态）空气尘埃粒子的级别为 ISO 8。测试方法可参照 ISO14644-1。 
(2) 在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统长的采样管中≥5.0μm 尘粒的沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。 
(3) 可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了动态的级别，但培养基模拟试验要求在“zui差状况”下进行动态测试。

对微生物限度的基本要求
《药品生产质量管理规范》2010 修订版：
第十一条 为评估无菌生产的微生物状况， 应对微生物进行动态监测， 监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应同时考虑环境监测的结果。
对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。 洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：

(1) 表中各数值均为平均值。
(2) 单个沉降碟的暴露时间可以少于 4 小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。

对空气悬浮粒子的监测要求 
《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第十条 应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。 
 1. 根据洁净度级别和空调净化系统验证中获得的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。
  2. 在关键操作的全过程，包括设备组装，应对 A 级区进行微粒监测。工艺的污染（如活生物、放射危害）如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。*区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，灌装点≥5μm 粒子也许不能始终如一地符合标准，这种状况是可以接受的。
  3. 在 B 级区可采用相似于 A 级区的监测系统。 根据 B 级区对相邻 A 级区的影响程度， 采样频率和采样量可予以调整。 
4. 悬浮粒子的监测系统应考虑到采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。
5. 日常监测的采样量可与洁净度级别和空调净化系统验证时的空气采样量不同。
6. 在 A 级区和 B 级区，连续或有规律地出现少量≥5.0 μm 粒子计数时，可能是污染事件的征兆，应进行调查。
7. 生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经 15～20 分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。
8. 应按照质量风险管理的原则对 C 级区和 D 级区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒/纠偏限度可根据所从事操作的性质来确定，但自净时间应达到规定要求。
9. 温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。 第十二条 应制定适当的悬浮粒子和微生物监控警戒和纠偏限度。操作规程中应详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。

对无菌药品生产过程的环境要求
      无菌药品按其zui终去除微生物的方法的不同， 分为可zui终灭菌无菌药品和非zui终灭菌无菌药品两类。我国《药品生产质量管理规范》对无菌药品各生产工艺过程的洁净度作了明确规定：
《药品生产质量管理规范》2010 修订版：
  第十三条 无菌药品的生产操作环境应根据产品特性、工艺和设备等因素选择适当的洁净度级别。

(2) 此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。

对非无菌药品生产过程的环境要求
中国《药品生产质量管理规范》及有关附录，对非无菌药品的生产环境也作了明确规定：
《药品生产质量管理规范》2010 修订版：
第五十一条 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料zui终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D 级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。“ 《药品生产质量管理规范》附录二：  “*条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。 第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照“无菌药品”附录中 D 级标准设置。” 《药品生产质量管理规范》附录五： 
“第十三条 中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作以防止污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应与其制剂配制岗位的洁净度级别相适应。
第十四条 中药提取后的废渣如需暂存、处理时应有设施。
第十五条 浸膏的配料、粉碎、混合、过筛等操作，其洁净度级别应与其制剂配制岗位的洁净度级别一致。用于直接入药净药材的粉碎、混合、过筛等厂房应能密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净区管理。
第十六条 中药注射剂浓配前的精制工序应至少在 D 级洁净区内完成。
第十七条 非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂可在非洁净厂房内生产，但必须进行有效的控制与管理。